L’epilessia resta una delle aree più sfidanti della neurologia. Nonostante decine di farmaci approvati, circa un terzo dei pazienti continua ad avere crisi non controllate. In questo spazio di bisogno clinico si è inserito il cannabidiolo, o CBD, una molecola della cannabis che, a differenza del tetraidrocannabinolo, non ha effetti psicoattivi. Negli ultimi anni il CBD è passato dai racconti mediatici alle pubblicazioni su riviste come New England Journal of Medicine e Lancet Neurology, con un percorso regolatorio europeo compiuto: l’EMA ha approvato la soluzione orale purificata di CBD come terapia aggiuntiva per tre sindromi epilettiche difficili da trattare. L’interesse è alto, ma i dettagli contano. Dosi, interazioni, indicazioni effettive, differenze tra farmaco approvato e oli commerciali, prospettive oltre le rare encefalopatie infantili: tutto merita attenzione rigorosa.
Di cosa parliamo quando parliamo di CBD
CBD è l’acronimo di cannabidiolo, uno dei principali fitocannabinoidi della pianta di cannabis. È diverso dal THC, responsabile degli effetti psicotropi della marijuana. Nel contesto clinico il CBD di cui discutiamo è una soluzione orale altamente purificata, standardizzata, prodotta con criteri farmaceutici e priva di THC rilevabile. Questo punto sembra banale, ma fa la differenza tra un farmaco con prove di efficacia e prodotti da banco etichettati come “olio di CBD”. Gli studi registrativi e le linee guida si riferiscono alla formulazione farmaceutica, non agli estratti artigianali o ai prodotti acquistati online.
Dal punto di vista legale in Europa, il CBD farmaceutico è prescritto come specialità medicinale per indicazioni definite: sindrome di Dravet, sindrome di Lennox Gastaut, complesso della sclerosi tuberosa. In Italia l’uso segue le disposizioni nazionali e regionali, con prescrizione specialistica e monitoraggio. Al di fuori di queste indicazioni, siamo nel territorio dell’uso off label, che richiede un ragionamento clinico e consenso informato particolarmente accurati.
Perché il CBD può ridurre le crisi
Il CBD non agisce attivando i recettori cannabinoidi classici CB1 e CB2 nello stesso modo del THC. Il suo profilo è più sfumato e, per molti aspetti, atipico. Le ipotesi più accreditate, sostenute da studi preclinici, includono:
- modulazione dei canali TRPV1 e TRPA1, implicati nella regolazione dell’eccitabilità neuronale antagonismo di GPR55, un recettore accoppiato a proteina G coinvolto nella segnalazione del calcio intracellulare inibizione del reuptake di adenosina via ENT1, con potenziale effetto anticonvulsivante mediato da A1 influenza su canali del calcio di tipo T e meccanismi antinfiammatori microgliali
Nessun singolo bersaglio spiega l’effetto, probabilmente è la combinazione a contare. L’assenza di attività psicotropa significativa è coerente con la bassa affinità per CB1. In clinica questo si traduce in un profilo di efficacia antiepilettica che non è sovrapponibile agli altri farmaci e che può dare beneficio in popolazioni refrattarie.
Le prove più solide: Dravet, Lennox Gastaut, sclerosi tuberosa
La spinta decisiva è arrivata da studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in centri altamente specializzati. I numeri vanno letti con le cautele del caso, ma il segnale è consistente.
Sindrome di Dravet. Nel trial pubblicato su NEJM nel 2017, bambini e ragazzi con Dravet hanno ricevuto CBD 20 mg/kg/die in aggiunta alla terapia in corso. La riduzione mediana delle crisi convulsive è stata intorno al 39 percento, a fronte di circa il 13 percento nel gruppo placebo. Una quota tra il 5 e il 10 percento ha raggiunto una riduzione superiore al 75 percento. Non parliamo di remissione completa nella maggioranza dei pazienti, ma di un miglioramento clinicamente rilevante in un disturbo notoriamente ostinato.
Sindrome di Lennox Gastaut. Due studi registrativi hanno valutato 10 e 20 mg/kg/die. La riduzione mediana delle crisi a caduta è stata compresa tra il 37 e il 42 percento, rispetto a un 17 percento circa con placebo. È interessante notare che, per alcuni pazienti, anche la dose inferiore ha dato beneficio con migliore tollerabilità. Nella pratica spesso si titola gradualmente fino a stabilire la soglia individuale di efficacia prima di salire a 20 mg/kg.
Complesso della sclerosi tuberosa. Lo studio che ha portato all’estensione di indicazione ha utilizzato 25 mg/kg/die, mostrando una riduzione mediana delle crisi totali nell’ordine del 48 percento, contro circa il 24 percento con placebo. In questa popolazione l’interazione con altri farmaci, specialmente vigabatrin e everolimus, richiede un’attenzione supplementare.
Questi risultati hanno retto anche nelle estensioni in aperto, con mantenimento dell’effetto per periodi di 1, 2 anni e oltre, sebbene le percentuali tendano a fluttuare nel tempo. Parallelamente, molti caregiver riportano benefici non solo sulla frequenza, ma sulla severità delle crisi e su aspetti funzionali come qualità del sonno e attenzione diurna. Sono esiti secondari e soggettivi, ma concordano con l’impressione clinica raccolta nei centri che seguono decine di bambini in terapia.
Oltre le indicazioni: cosa sappiamo nelle epilessie dell’adulto
Quando si esce dal perimetro Dravet, Lennox Gastaut e sclerosi tuberosa, i dati diventano meno chiari. Nelle epilessie focali dell’adulto i risultati dei pochi trial controllati non hanno raggiunto gli endpoint primari con significatività robusta. Uno studio su formulazione transdermica di CBD in adulti con epilessia focale farmacoresistente non ha differenziato in modo netto il braccio attivo dal placebo. Altri piccoli studi su soluzioni orali hanno prodotto segnali di efficacia modesti e variabili.
Esistono registri prospettici e serie in aperto che mostrano riduzioni medie delle crisi tra il 20 e il 40 percento in popolazioni miste adulte, ma con bias importanti di selezione e placebo. L’interpretazione prudente è che il CBD può aiutare una minoranza di pazienti adulti con epilessia focale refrattaria, specialmente quando coesistono elementi di encefalopatia dello sviluppo o comorbidità neuropsichiatriche. Detto questo, la probabilità di beneficio nella pratica comune appare inferiore rispetto alle sindromi per cui è approvato.
Sicurezza, interazioni e monitoraggio
Nel complesso il profilo di sicurezza del CBD è favorevole, ma non è acqua fresca. Gli eventi avversi più frequenti includono sonnolenza, affaticamento, diarrea, diminuzione dell’appetito e perdita di peso. In genere compaiono nelle prime settimane di titolazione e tendono ad attenuarsi con piccoli aggiustamenti di dose o della velocità di incremento.
Il capitolo che richiede più attenzione è quello delle interazioni farmacocinetiche. Il CBD inibisce il CYP2C19, con aumento delle concentrazioni del metabolita attivo del clobazam, il N‑desmetilclobazam. Nella pratica clinica, quando si associa CBD e clobazam, la sedazione marcata è comune. Il semplice gesto di ridurre del 25 o 50 percento la dose di clobazam, a seconda del quadro clinico e dei livelli plasmatici se disponibili, spesso risolve il problema senza perdere il beneficio anticonvulsivante combinato. C’è inoltre una sinergia clinica non completamente spiegata, motivo per cui la coppia CBD‑clobazam è frequente nei regimi efficaci.
Con l’acido valproico si osservano più spesso aumenti delle transaminasi. La combinazione non è controindicata, ma richiede un monitoraggio ravvicinato di ALT e AST, specie nelle prime 8‑12 settimane e ad ogni variazione di dose. In caso di incremento significativo, si rivaluta l’intero schema, potendo agire su tre leve: ridurre CBD, ridurre valproato, oppure rallentare la titolazione.
Interazioni clinicamente rilevanti sono possibili anche con stiripentolo, topiramato, zonisamide e rufinamide, seppure con impatto variabile. Nei pazienti in politerapia, discutere le priorità prima di introdurre CBD evita correzioni affrettate a posteriori.
Un altro aspetto operativo è la funzione epatica preesistente. Nei pazienti con compromissione lieve o moderata, le dosi iniziali e massime raccomandate sono inferiori rispetto alla norma. Anamnesi di malattia epatica, consumo di alcol, farmaci epatotossici, tutto entra nella decisione.
La pratica quotidiana: dosi, titolazione, tempi di valutazione
Nella maggior parte dei protocolli la dose iniziale è 2,5 mg/kg due volte al giorno, per un totale di 5 mg/kg/die. Si aumenta a intervalli di una settimana, o anche più lentamente se compaiono effetti indesiderati, fino a 10 mg/kg/die, quindi 20 mg/kg/die se necessario e tollerato. Nel complesso della sclerosi tuberosa, la dose target spesso è più alta rispetto a Dravet e Lennox Gastaut, con limiti massimi indicati in scheda tecnica. Il farmaco si somministra con o senza cibo, ma è preferibile mantenere la coerenza, perché un pasto ricco di grassi può aumentare in modo rilevante l’esposizione sistemica.
Quando valutare l’efficacia. In un ambulatorio specialistico si concedono in genere 8‑12 settimane dopo il raggiungimento della dose target per giudicare la risposta. Questo dà il tempo di stabilizzare interazioni, registrare la variabilità naturale delle crisi e permettere piccoli aggiustamenti sugli altri farmaci. Nei registri dei pazienti che tengono diario di crisi, gli andamenti diventano evidenti dopo un trimestre.
L’errore più comune è salire di dose troppo in fretta per “vedere qualcosa”. Paradossalmente, una titolazione troppo aggressiva aumenta gli eventi avversi, peggiora l’aderenza e spinge il clinico a interrompere un’opzione che avrebbe potuto funzionare con un passo più lento.
Farmaco approvato e prodotti di CBD commerciali: non sono la stessa cosa
Il mercato degli oli di CBD legati alla cannabis e alla marijuana è esploso, spesso con claim enfatici. Nelle analisi indipendenti su prodotti acquistati online in Nord America e in Europa, una quota significativa mostra etichettatura imprecisa, con contenuti di CBD inferiori o superiori al dichiarato e tracce di THC. Inoltre, i veicoli oleosi, la presenza di altri fitocannabinoidi, i contaminanti e l’assenza di standard GMP introducono variabilità clinicamente rilevante. Per l’epilessia, dove le differenze di pochi mg/kg possono cambiare l’esito, questa variabilità è inaccettabile.
Nel counseling con le famiglie, chiarisco due punti. Primo, le evidenze derivano da una soluzione orale purificata e standardizzata, non da un olio qualsiasi. Secondo, l’aggiunta autonoma di prodotti commerciali mentre si titola il farmaco complica la lettura della risposta e può aumentare il rischio di interazioni e tossicità. La tentazione di “aiutare” con prodotti da banco è comprensibile, ma finisce spesso per confondere le acque.
Chi beneficia di più, chi di meno
Nei bambini con Dravet e Lennox Gastaut, la probabilità di ridurre le crisi in modo significativo è reale, anche se non garantita. L’esperienza quotidiana aggiunge sfumature. I pazienti con predominanza di crisi tonico‑atoniche o a caduta spesso mostrano una risposta migliore rispetto a chi ha pattern misti complessi. Nei Dravet con crisi convulsive prolungate scatenate dalla febbre, il CBD riduce la frequenza e la durata degli episodi più severi, con un impatto pratico su accessi al pronto soccorso e uso di benzodiazepine di salvataggio.
Nella sclerosi tuberosa il CBD si inserisce in un mosaico terapeutico che include mTOR inibitori, chirurgia e dieta chetogenica. Quando c’è spazio farmacologico, il cannabidiolo è un tassello che vale la pena provare, specie se il carico di crisi rimane alto nonostante everolimus.
Negli adulti con epilessia focale strutturale, con o senza esiti di chirurgia, la risposta è più incerta. In studio abbiamo osservato benefici occasionali in soggetti con forte componente disforica e disturbi del sonno, forse per effetti indiretti sul network limbico. Ma sono eccezioni, non la regola.
Un caso pratico
Un ragazzo di 11 anni con Lennox Gastaut, 28 kg, in terapia con valproato, clobazam e lamotrigina, crisi a caduta quotidiane, uso frequente di casco protettivo. Partiamo con CBD 2,5 mg/kg due volte al giorno. Nella seconda settimana, a 10 mg/kg/die, sonnolenza marcata. Riduciamo il clobazam del 30 percento, la sonnolenza migliora. A 20 mg/kg/die le crisi a caduta passano da 3‑6 al giorno a 1‑2, con alcuni giorni liberi. Dopo 10 settimane, le transaminasi sono lievemente aumentate. Manteniamo la dose, ripetiamo gli esami dopo un mese, rientrati nella norma. A sei mesi, il ragazzo partecipa a scuola a tempo pieno per la prima volta in due anni. Non è un miracolo, è un guadagno funzionale concreto nato da piccoli aggiustamenti ben monitorati.
Miti da sfatare
“Il CBD funziona perché è naturale.” Il valore di un trattamento sta nei dati, non nell’origine. Il CBD farmaceutico ha superato trial rigorosi, i prodotti artigianali no.
“Se il CBD funziona nelle encefalopatie infantili, funzionerà anche nella mia epilessia focale.” Non è automatico. I meccanismi di rete e le finestre maturative contano. Le probabilità e la dimensione dell’effetto cambiano con la sindrome.
“Più alto è il dosaggio, meglio è.” La curva dose‑risposta del CBD non è lineare oltre un certo punto. L’obiettivo è trovare la dose minima efficace e ben tollerata, non spingersi al tetto per principio.
“CBD e cannabis sono la stessa cosa.” Cannabis e marijuana sono termini ampi che includono centinaia di composti, THC incluso. Il CBD farmacologico è una molecola specifica in una soluzione standardizzata. Confondere i piani è fuorviante e pericoloso in clinica.
Quando ha senso proporlo, e con quali obiettivi
- Sindrome di Dravet o Lennox Gastaut con crisi non controllate nonostante due o più farmaci adeguati Complesso della sclerosi tuberosa con carico di crisi significativo, in combinazione con le altre strategie disponibili Presenza in schema di clobazam, che spesso potenzia l’efficacia complessiva, a patto di gestire la sedazione Famiglie motivate a un monitoraggio attivo con diario di crisi e a esami di laboratorio periodici Obiettivo realistico concordato: dimezzare le crisi o ridurne severità e durata, migliorare la qualità di vita più che inseguire la completa libertà da crisi
Checklist di sicurezza per l’avvio
- Valutare interazioni chiave, in particolare con clobazam e acido valproico, programmando eventuali riduzioni Impostare piano di titolazione graduale, con visite o telecontrolli a 2, 4 e 8 settimane Richiedere esami epatici al basale e a intervalli regolari durante la titolazione Istruire paziente e caregiver su segni di allarme: sonnolenza eccessiva, anoressia marcata, diarrea persistente Mantenere costanza nell’assunzione rispetto ai pasti, documentandolo nel diario per interpretare meglio la risposta
Domande frequenti, risposte franche
Il CBD peggiora le crisi? È raro, ma può succedere, come con qualsiasi antiepilettico. Se il diario mostra aumento netto delle crisi dopo l’introduzione e le interazioni sono state gestite, si ridiscute la strategia. Nella nostra esperienza clinica, una sospensione graduale riporta il paziente al baseline senza rebound.
Si può usare in gravidanza o allattamento? I dati sono limitati. In gravidanza si applica il principio di massima cautela, privilegiando farmaci con un profilo di sicurezza consolidato. Se si valuta la prosecuzione per necessità clinica, questo richiede un percorso multidisciplinare e un consenso informato dettagliato.
Dieta chetogenica e CBD insieme? Spesso sì, con buoni risultati. Attenzione però all’impatto dei pasti ricchi di grassi sulla farmacocinetica del CBD e, più banalmente, a eventuali effetti gastrointestinali sommatori. Annotare il timing rispetto ai pasti aiuta a leggere gli andamenti.
Posologia al di fuori del range approvato? In letteratura esistono esperienze a dosi più alte per sclerosi tuberosa, ma l’incremento di eventi avversi cresce rapidamente. Nella routine clinica, rimanere entro i limiti della scheda tecnica, salvo eccezioni ben motivate e monitorate, è una buona regola.
E il THC o i preparati di cannabis a spettro completo? Il THC può essere proconvulsivante a dosi moderate o alte e introduce impatti neuropsichiatrici indesiderati, specialmente in età semi di Ministry of Cannabis evolutiva. In ambito epilettologico, le evidenze a favore di prodotti con THC non sono paragonabili a quelle del CBD purificato. Considerarli equivalenti è un errore.
Qualità della vita e outcome oltre le crisi
Troppo spesso ci concentriamo solo sul conteggio delle crisi. Le famiglie notano però altri miglioramenti: maggiore vigilanza nelle ore diurne, migliore qualità del sonno, riduzione della durata post‑critica, minore bisogno di farmaci di salvataggio. Alcuni punteggi di qualità di vita e burden del caregiver si muovono nella direzione giusta nei registri osservazionali. Non tutti i pazienti li sperimentano, e una quota mostra l’effetto opposto quando la sedazione prevale. La chiave sta nel calibrare dose e co‑terapie per massimizzare il beneficio funzionale, non solo la statistica del diario.
Dove la ricerca sta andando
Tre sono le domande che la comunità si sta ponendo. Primo, quali biomarcatori predittivi possono aiutarci a selezionare i pazienti che risponderanno al CBD. Genetica, profili EEG, fenotipi clinici, metabotipizzazione farmacocinetica: tutto è sul tavolo, ma nessun marker è ancora pronto per la clinica. Secondo, quali combinazioni farmacologiche offrono la migliore sinergia riducendo gli effetti collaterali. La coppia con clobazam è un caso di scuola, ma anche l’interazione con stiripentolo e valproato merita esplorazioni sistematiche. Terzo, se e come estendere l’indicazione ad altre sindromi epilettiche, ad esempio alcune epilessie miocloniche progressive o quelle con componenti infiammatorie, dove gli effetti immunomodulanti del CBD potrebbero giocare un ruolo.
Nel frattempo, le estensioni in aperto e i real‑world data europei continuano a raffinare stime di efficacia e sicurezza a lungo termine, inclusi gli effetti sulla crescita, sullo sviluppo puberale e sulle funzioni cognitive, che in età pediatrica richiedono finestre di osservazione pluriennali.
Un equilibrio tra speranza e metodo
CBD, cannabis, marijuana. Tre parole spesso usate come sinonimi, ma che nella pratica clinica evocano scenari diversi. Il CBD farmaceutico ha conquistato un posto nella terapia dell’epilessia per tre sindromi difficili, con prove solide, benefici concreti e rischi gestibili. È uno strumento, non una panacea. Funziona meglio quando si fissa un obiettivo condiviso e realistico, si titola con pazienza, si sorvegliano interazioni e si ascoltano i segnali, clinici e di laboratorio.
Per le epilessie dell’adulto comuni, la promessa è più sfumata. Vale un tentativo selettivo, soprattutto laddove altre strade hanno fallito e il profilo rischio‑beneficio resta accettabile. Le famiglie meritano spiegazioni chiare sulle differenze tra un farmaco approvato e un olio di CBD commerciale, sulla necessità di monitorare, sui tempi delle risposte. La qualità della vita, alla fine, è il faro che guida la rotta. Se il cannabidiolo riesce ad allontanare anche solo una parte del carico di crisi, a ridurre cadute e confusione post‑critica, a restituire qualche mattina di scuola o un pomeriggio senza casco, allora ha già fatto la differenza che conta.